Anémies mégaloblastiques

1. Quelques rappels :

- Les mégaloblastes sont de grands précurseurs nucléés des globules rouges avec une chromatine non condensée.

- Les macrocytes sont des globules rouges augmentés de volume (volume corpusculaire moyen [VGM] > 100 fL/cellule). Des globules rouges macrocytaires sont observés dans une grande variété de situations cliniques, la plupart sans rapport avec une mégaloblastose.

 

2. Définitions :

* Les anémies mégaloblastiques sont des anémies macrocytaires arégénératives liées à une carence en vitamine B12 et/ou en vitamine B9 (acide folique) responsable de troubles de synthèse d'ADN, qui se traduisent par un défaut de division cellulaire des précurseurs des globules rouges au niveau de la moelle osseuse.


* La macrocytose est un trouble sanguin caractérisé par la présence de globules rouges de taille anormalement importante dans la circulation. 

Chez l’adulte, la macrocytose est effective lorsque le VGM est > 100 femtolitre (fL), soit d’un diamètre supérieur à 9 microns.

Parmi les causes les plus fréquentes (60 %), on retrouve les carences en vitamines B9 et B12, responsables de l'anémie mégaloblastique. 
 

 Autres causes de la macrocytose :

- alcoolisme chronique ;

- insuffisance hépatique (hépatites, cirrhoses) ;

- hypothyroïdie ;

- prise de certains médicaments : chimiothérapies, antirétroviraux, sulfamides, colchicine, néomycine, antiacides, barbituriques, contraceptifs oraux... ;

- défaut de production de globules rouges, acquis ou constitutionnel, par la moëlle osseuse : aplasies médullaires et anémie de Blackfan-Diamond (maladie génétique rare), syndromes myélodysplasiques, myélofibroses (type de leucémie chronique) ;

- envahissement de la moëlle osseuse par des cellules de leucémie, de lymphome ou des cellules métastatiques.

 

3. Physiopathologie :

Les états mégaloblastiques sont la conséquence d'une synthèse défectueuse de l'ADN. La synthèse de l'ARN se poursuit, entraînant la formation d'une grande cellule avec un gros noyau.

Toutes les lignées cellulaires sont dyspoïétiques dont la maturité cytoplasmique est plus importante que la maturité nucléaire, ce qui implique la production des mégaloblastes dans la moelle osseuse avant qu'ils apparaissent dans le sang périphérique.

La dyspoïèse affectant toutes les lignées cellulaires, la réticulocytopénie et, au cours des étapes ultérieures, une leucopénie et une thrombopénie apparaissent.

De grands globules rouges ovales (macro-ovalocytes) entrent dans la circulation.

 

4. Sources :

♦ Sources de vitamine B12 : protéines animales (viande, abats, œufs, lait).

Les réserves sont abondantes : 5 ans !


♦ Sources d'acide folique : idem que vitamine B12, mais aussi dans les fruits et crudités (légumes verts frais).

Les réserves sont relativement basses : 2 à 4 mois.


La baisse des folates sériques et érythrocytaires est presque constante au cours de la grossesse chez les femmes non supplémentées.

Elle est en partie due à l’hémodilution et à un catabolisme accru.

Le degré de carence dépend de l’importance des réserves en début de grossesse et l’on estime qu’un tiers des femmes seraient carencées dans les sociétés occidentales.

Le tableau clinique qui comprend une pâleur, un subictère, une dyspnée et une langue dépapillée se voit rarement dans les pays développés. En effet, il concerne des femmes ayant un régime alimentaire pauvre en viandes et légumes verts.

Ce type d’anémie peut toucher jusqu’à 25 % des femmes enceintes non supplémentées en folates dans les pays en développement et 2,5 à 5 % dans les pays industrialisés, sans compter les carences infracliniques.

 

5. Etiologies :

Les étiologies des anémies mégaloblastiques sont différentes en fonction du type de carence.

- Pour la vitamine B12 : la maladie de Biermer domine très largement. Elle comporte une symptomatologie digestive et neurologique, et elle se caractérise par des marques d'autoimmunité à l'origine d'une gastrite atrophique. Celle-ci est responsable d’une achlorhydrie et de l'absence de facteur intrinsèque gastrique ce qui aboutit à une malabsorption complète au niveau de l'Iléon terminal.

- Les carences en folates sont beaucoup plus diversifiées : carence alimentaire, défaut d'absorption du grêle proximal, utilisation excessive (grossesse, hémolyse), toxicité médicamenteuse.
 

1) Carence en vitamine B12 (cobalamine) :

a) Carence d'apport (exceptionnelle) : n'existe qu'en cas de malnutritions extrêmes ou chez les végétariens stricts ;    

b) Carence par malabsorption +++ : 

- causes gastriques : maladie de Biermer (gastrite atrophique auto-immune), cancer de l'estomac, gastrite, gastrectomie,

- causes intestinales : maladie de Crohn, tuberculose, malabsorption congénitale (maladie d'Imerslund-Gräsbeck), résection de l'iléon terminal, parasitose ;

c) Causes médicamenteuses : 

Certains médicaments peuvent entraîner une diminution de l’absorption, et d’autres peuvent perturber l’utilisation des vitamines par blocage de la transformation en forme active. Enfin certains augmentent l’excrétion ou le catabolisme des vitamines. Exemple : biguanides, antituberculeux, colchicine, colestyramine, cimétidine. Etant donné les réserves de l’organisme, les carences s’installent sur plusieurs années.
 

2) Carence en acide folique (vitamine B9) :

a) Carence d’apport : cause principale (toucherait près de 10 % de la population mondiale) :

- malnutrition (régime alimentaire pauvre en légumes verts),

- inadéquation entre apports et besoins : besoins accrus au cours de la grossesse et des états d’hyperactivité médullaire (anémie hémolytique chronique, syndromes myéloprolifératifs) ;

b) Carence par malabsorption +++ : 

- causes gastriques : gastrectomies,

- causes intestinales : maladie cœliaque, maladie de Crohn (plus souvent carence B12), RCH, résections intestinales étendues ;

c) Causes médicamenteuses (antifoliques) :

- chimiothérapie (méthotrexate),

- antiépileptiques (surtout hydantoïnes),

- triméthoprime (Bactrim ®), 

- autres (contraceptifs oraux)...

d) Situations à risque de carence :

- grossesse gémellaire ou multiple,

- grossesses rapprochées,

- fausses couches à répétition,

- allaitement prolongé,

- alcoolisme, tabagisme.

 

6. Symptomatologie :

Il s'agit d'une anémie chronique, qui reste asymptomatique jusqu'à ce que l'anémie soit sévère.

Les manifestations gastro-intestinales sont fréquentes, notamment la diarrhée, la glossite et l'anorexie.

Possibilité de manifestations neurologiques au cours des carences évoluées en vitamine B12 : neuropathie périphérique, instabilité de la marche et démence (elles peuvent être permanentes si elle se prolonge).

 

7. Biologie :

Hémogramme : anémie normochrome, macrocytaire (VGM élevé), arégénérative.

Une leucopénie est fréquemment associée, ainsi qu'une thrombopénie modérée.

NB : L'anémie s’associe le plus souvent à une carence martiale qui peut masquer la macrocytose.

FSP : anisocytose avec présence de macrocytes et mégalocytes ; on peut aussi avoir des anomalies des GB (en particulier une hypersegmentation des PNN).

Myélogramme : moelle riche en mégaloblastes, métamyélocytes géants et mégacaryocytes dystrophiques.

 

 

► Toute anémie normochrome pose l'indication du MYELOGRAMME, qui fait le diagnostic (mégaloblastes).

 

 

♦ Reste le diagnostic de la carence vitaminique : identifier la vitamine déficitaire (acide folique ou vitamine B12).

Il existe 2 manières :

- manière directe : dosage sanguin les 2 vitamines : c'est assez difficile à réaliser, et les résultats sont sujets à caution ;

- test thérapeutique : le principe est basé sur la numération des réticulocytes ; il consiste à apporter des quantités physiologiques (de vitamine B12 ou d'acide folique) tous les jours et effectuer la numération des réticulocytes tous les jours : on dit observer une "crise réticulocytaire" à partir du 4ème jour de traitement (test +).

NB : Si une carence en vitamine B12 est confirmée, il convient de rechercher la présence d'auto-anticorps anti-facteur intrinsèque.

 

8. Traitement :

Etiologique si possible et supplémentation le cas échéant.

Les médicaments causes d'états mégaloblastiques peuvent être éliminés ou administrés à doses réduites.

Les traitements substitutifs sont bien codifiés : par voie IM et à vie pour la B12, le plus souvent per os avec une durée variable en fonction de l'étiologie pour les folates.

 

1) Si carence en vit B12 : vitamine B12 généralement à vie…

- Cause liée à un trouble d'absorption : seule voie utilisée : voie IM.

- Rechercher une cause curable et la traiter (maladie de Crohn, tuberculose).

- Méthode substitutive : vitamine B12.

Ex : Vitamine B12 Delagrange ® : 1000 μg/2 ml : solution injectable (et buvable) ; boîte de 6 ampoules de 2 ml

La solution peut être injectée par voie IM (ou bue).

Posologie usuelle :

- En injection : 1 amp/jour ou 1 jour/2.

Après 10 injections au total : 1 amp/mois.

- Par voie orale : 1 amp/jour pendant 15 jours à 1 mois ; puis 1 amp/10 jours.

Prise en charge symptomatique de l'anémie et des éventuelles autres manifestations le cas échéant.
 

2) Si carence en vitamine B9 : folates PO.

Ex : Acide folique CCD 5 mg ® : comprimé (jaune) ; boîte de 20.

Dose : 1 à 3 cp par jour ; durée à discuter selon étiologie et contexte.

En général : le traitement est poursuivi jusqu'à normalisation de l'hémogramme, puis il est continué jusqu'à 3 mois supplémentaires pour reconstituer les réserves.

Future maman : 1 cp par jour, à prendre au moins 1 mois avant la conception et pendant les 3 premiers mois de la grossesse.

 

NB : Dès 1950, l’administration d’acide folique per os a été proposée pour traiter l’anémie mégaloblastique (5 mg/jour jusqu’à correction de l’anémie) puis à partir de 1990, des travaux ont mis en valeur l’intérêt de la supplémentation systématique préconceptionnelle (0,4 mg/jour 4 semaines avant et 8 semaines après la conception) dans la prévention des défauts de fermeture du tube neural. Cette supplémentation entraîne également une diminution significative des malformations fœtales urinaires et cardiaques.

En cas d’antécédents d’anomalie de fermeture du tube neural, la supplémentation nécessite 4 à 5 mg/jour pendant 4 semaines avant et 8 semaines après la conception.

 

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Un traitement préventif est recommandé, idéalement à débuter un mois avant la conception et à poursuivre jusqu’au début du 3ème mois de grossesse (jusqu'à 12 SA).

Les doses recommandées sont variables en fonction du contexte :

- En l’absence d’antécédent (prévention primaire) : Acide folique 0,4 mg/jour ;

- En cas d’antécédent d’anomalie de fermeture du tube neural : Acide folique 5 mg/jour ;

- Carence en acide folique (femmes sous traitement antiépileptique par exemple) : Acide folique 5 mg/jour.

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Date de dernière mise à jour : 14/01/2020