Hyperplasie congénitale des surrénales (HCS)

1. Définition :

L'hyperplasie congénitale des surrénales (HCS) ou bloc surrénalien est une maladie génétique rare qui est due à une carence d’une ou plusieurs enzymes nécessaires à la synthèse des hormones par la glande surrénale.

Ce déficit entraîne une production anormale de ces hormones :

- certaines ne sont pas produites en quantité suffisante (cortisol, aldostérone),

- alors que d'autres sont fabriquées en excès (androgènes).
 

L'HCS est dépistée systématiquement chez les nouveaux-nés pour les formes les plus sévères.

Elle atteint indifféremment les garçons et les filles.
 

Il s'agit d'une affection génétique autosomique récessive responsable d'un arrêt de la synthèse de cortisol (et de l’aldostérone) responsable d'une hyperandrogénie. Ces formes représentent 5 à 6 % des cas d'hirsutisme chez l'adolescente et la femme.

Le déficit classique en 21 hydroxylase, causée par une mutation du gène de la CYP21A2, représente environ 90 à 95 % des cas de HCS.

 

2. Glandes surrénales : rappel

Les surrénales sont deux glandes de la taille d'une amande situées au-dessus des reins et constituées de 2 parties :  

1) La médullosurrénale (au centre de la glande) produit l’adrénaline ;

2) La corticosurrénale produit trois types d'hormones :

- Le cortisol (glucocorticoïde) : il protège l'organisme des agressions et sert à maintenir le taux normal de la glycémie ; sa production varie au cours de la journée ;

- L'aldostérone (minéralocorticoïde) : qui sert à contrôler la quantité de sel (sodium) et d'eau dans l'organisme ; elle agit au niveau des reins essentiellement et régule l'élimination du sodium et du potassium dans les urines ;

- Les androgènes, qui sont des hormones sexuelles mâles.

La sécrétion corticosurrénalienne est régulée par l'ACTH produite dans l'hypophyse et par la rénine qui est secrétée par le rein.

 

Surrenale

 

Surrenale physiologie

3. Différentes formes de la maladie :

Il existe plusieurs formes de la maladie qui sont fonction de l'enzyme déficitaire :
 

1) Déficit en 21 hydroxylase (> 90 % des cas) :

Le gène responsable est situé sur le bras court du chromosome 6.

Suivant l'importance du déficit enzymatique, il existe plusieurs manifestations de la maladie :

 HCS classique (= congénitales/détectées à la naissance) (1/10.000 naissances) :

► avec perte de sel (75 %) ; 

garçon et fille (à la 2ème semaine de vie) : 

- inappétence, vomissements, diarrhée,

- pâleur, sueur, hypothermie,

- déshydratation, choc cardio-vasculaire,

- stagnation staturo-pondérale.

( Dg ≠ : sténose du pylore)

( parfois perte de sel uniquement lors infection, fièvre... = stress)

sans perte de sel ou virilisante pure (25 %) ;

♦ à la naissance :

- Fille : pseudohermaphrodisme féminin : caryotype 46 XX, utérus, vagin, ovaires normaux et OGE masculins (scrotum = fusion labiale, verge = hypertrophie clitoridienne, sinus urogénital) – pas de testicules palpés  ⇒ correction chirurgicale.

- Garçon : pas de symptômes (sauf parfois gros pénis à la naissance), 

♦ pendant l'enfance :

- Fille : pilosité pubienne et axillaire, séborrhée, hypertrophie clitoridienne,

- Garçon : développement OGE masculins plus tôt (verge, pilosité pubienne et axillaire précoce – élargissement pénien avec testicules infantiles) ; plus tard : souvent stérilité.
 

 HCS non classique (= non congénitales/non détectées à la naissance) (1/1.000 à 1/100) : une des maladies récessives les plus fréquentes surtout Caucasiens, Méditerranéens, Hispaniques, Yougoslaves, Juifs Europe Est :

► avec imprégnation androgénique :

♦ avant puberté : puberté précoce périphérique : isosexuelle pour garçons, hétérosexuelle pour filles,

♦ après puberté : hirsutisme + irrégularité menstruelle + infertilité (± HTA).

Il s'agit d'une hyperandrogénie qui entraîne des troubles ovariens ; c'est ce qui explique qu'ils puissent prendre le masque clinique d'ovaires polykystiques (SOPK).

Le diagnostic biologique repose sur l'élévation des précurseurs du cortisol (en amont de la 21 hydroxylase) ; production accrue de 17-OH P de base, et plus encore sous stimulation par le Synacthène immédiat. Le dosage du 21 désoxycortisol, produit par la voie alterne de la synthèse du cortisol est plus spécifique encore.

L'hyperplasie surrénalienne est parfois constatée au scanner surrénalien.

► asymptomatique.
 

2) Déficit en 11β hydroxylase (≈ 5 % des cas) :

Le gène responsable est situé sur le chromosome 8.

Ce déficit n'est pas dépisté à la naissance par le dosage de 17-OHP dont le taux n'est pas suffisamment élevé.

Le tableau clinique est proche du précédent.

Classiquement, l'hypertension artérielle est fréquente.

Il se caractérise par une élévation importante du 11 désoxycortisol (composé S) en base et sous test au Synacthène ®.

Ces dosages se justifient si la patiente présente une hypertension artérielle et/ou une alcalose hypokaliémique ; en effet, il existe ici une production excessive de 11 désoxycorticostérone, stéroïde à activité minéralocorticoïde.
 

3) Déficit en 3β hydroxystéroïde déshydrogénase :

Le gène responsable est situé sur le chromosome 1. Cette forme est dépistée à la naissance car le taux de 17-OHP est élevé.
 

4) Déficit en 17α hydroxylase (forme la plus rare) :

Le gène responsable est situé sur le chromosome 10.

Actuellement, ces différents déficits doivent être confirmés par l'étude du gène concerné pour le conseil génétique.

  

4. Transmission :

C'est une maladie génétique de transmission autosomique récessive.

- Autosomique signifie que le gène en cause n'est pas situé sur les chromosomes sexuels X ou Y.

- Récessive signifie que les parents sont tous les deux porteurs d'un exemplaire du gène défectueux, mais sans être malades.

Il est nécessaire de faire l'étude du gène responsable chez l'enfant et chez les deux parents en vue d'un conseil génétique chez leurs apparentés.

 

5. Dépistage :

En France, l'HCS par déficit en 21 hydroxylase dans la forme classique fait l'objet d'un dépistage systématique à la naissance depuis 1996 par un prélèvement sanguin au talon au 3ème jour de vie.

Le dépistage se fait en mesurant le taux de 17 hydroxyprogestérone (17-OHP) dans le sang : s'il est anormalement élevé, le diagnostic est confirmé par une analyse génétique mettant en évidence l'anomalie du gène de la 21 hydroxylase en cause.

 

6. Diagnostic clinique :

- Les individus affectés par un bloc complet présentent généralement à la naissance ou dans la période néonatale une virilisation entraînant une ambiguïté sexuelle.

De plus, les trois quarts des enfants atteints ont aussi un déficit minéralocorticoïde qui conduit à un syndrome de perte de sel.

Les symptômes apparaissent généralement dans les 2 premières semaines de vie et comprennent : l’hyponatrémie, l’hyperkaliémie, et une hypotension artérielle.  
 

- Le déficit partiel en 21 hydroxylase a une incidence beaucoup plus élevée (environ 1/500 dans la population caucasienne générale) et se caractérise par une hyperandrogénie ; c’est une étiologie fréquente à rechercher systématiquement chez une femme présentant un hirsutisme et une hypofertilité associée à une aménorrhée.

En effet, la forme non-classique de l'HCS est la forme la plus simple et la plus légère de la maladie : dans ce cas, la 21 hydroxylase est produite en une quantité légèrement inférieure à la normale ; généralement les organes génitaux chez les femmes (et les hommes) se développent correctement, et les premiers signes de la maladie peuvent se manifester seulement après l'adolescence : troubles du cycle, anovulation, stérilité, acné modérée ou sévère, hirsutisme.

Le diagnostic clinique est donc très difficile.

Un signe peut attirer l'attention : l'hyperclitoridie chez une jeune fille ou femme de petite taille, dans un contexte d'hirsutisme ou de SOPK (infertilité avec spanioménorrhée ou aménorrhée)...

 

7. Diagnostic biologique :

- Le  dosage basal des différents stéroïdes est souvent suffisant pour le dépistage d’un déficit enzymatique complet. 

- Cependant, en cas de déficit partiel, la mesure des stéroïdes après stimulation par le Synacthène ® est nécessaire pour mettre celui-ci en évidence. En effet, ce médicament stimule fortement l’activité des glandes surrénales, et provoque une augmentation des concentrations de tous les stéroïdes se situant en amont du blocage enzymatique.

La pathologie est caractérisée par une activité de la 21hydroxylase nettement diminuée ou absente, ce qui entraîne une : 

. augmentation des taux de : 17-OH progestérone - SDHEA - D4-androstènedione - testostérone, et

. diminution des taux de : 11 désoxycorticostérone - corticostérone - aldostérone et du 11 désoxycortisol - cortisol.

Ces dosages hormonaux sont indispensables aussi pour éliminer le principal diagnostic différentiel : le SOPK qui a la même symptomatologie clinique.

 

8. Traitement :

Il existe un traitement hormonal dit de "substitution" qui permet d'apporter au malade les hormones manquantes (cortisol et aldostérone), et de freiner la production de celles qui sont fabriquées en excès (androgènes).

Ce traitement doit être pris à vie, dans les formes classiques.

Pour les formes les plus sévères, le traitement se compose d'hydrocortisone qui remplace le cortisol et de fludrocortisone (Flucortac ®) qui remplace l'aldostérone.

Du sel (chlorure de sodium) est souvent ajouté à ces deux hormones pour compenser au mieux la perte de sel responsable d'épisodes de déshydratation.
 

Les trois grands principes du traitement sont :

- Il est adapté à chaque malade, en fonction des données cliniques avec une surveillance particulière de la taille, du poids, de la maturation osseuse et des dosages hormonaux réguliers.

- Il doit être pris quotidiennement avec des horaires réguliers et varie en fonction des périodes de la vie.

- Il doit être poursuivi toute la vie.

NB : Chez les petites filles, l'ambiguité des organes génitaux externes pourra être corrigée chirurgicalement dès que le traitement sera équilibré, généralement au cours de la première année.

 

9. Prévention de l'insuffisance surrénale aiguë ? (Crise de perte de sel)

Il convient d'augmenter préventivement, le traitement d'hydrocortisone (en 3 prises) et dans les circonstances d'agression de l'organisme : fièvre, maladies, interventions chirurgicales...

En été, en raison de la transpiration, il faut augmenter la prise de sel.

En cas de vomissements, diarrhées ou de malaise empêchant de prendre le traitement par voie orale, le malade devra le recevoir par voie injectable IM sous forme d'hémisuccinate d'hydrocortisone.

Si l'état de l'enfant ne s'améliore pas rapidement après l'injection, une hospitalisation est nécessaire.

Le malade devra toujours avoir sur lui la carte de soins et d'urgence pour l'insuffisance surrénale qui mentionne sa maladie, son traitement et les mesures d'urgence en cas d'agression de l'organisme.

Les signes d'une insuffisance surrénale aiguë sont des troubles digestifs, des vomissements et parfois une baisse de la pression artérielle avec signes de choc, malaise.

Le pronostic vital peut être mis en jeu, notamment chez les jeunes enfants et la prévention de ces accidents de perte de sel est essentielle.

 

10. Qu'est-ce que le traitement anténatal ?

C'est un traitement par la dexaméthasone qui est discuté. Il doit impérativement être instauré avant la 8ème SA (6ème semaine de grossesse).

Son objectif est de prévenir la virilisation des organes génitaux externes des petites filles en freinant la production excessive d’androgènes. Il est proposé à la future maman lorsque le couple a déjà un enfant atteint d'HCS avec un déficit en 21 hydroxylase ou en 11β hydroxylase.

 

11. La fertilité sera t-elle normale ?

- Chez les femmes, elle peut être altérée par le mauvais équilibre du traitement avec absence d'ovulation. Ces difficultés peuvent être limitées par une prise en charge correcte du traitement et un suivi gynécologique par une équipe de Centre de Référence ayant l'expérience de cette pathologie.

- Chez les hommes, la principale difficulté peut provenir de la présence de reliquats surrénaliens intra testiculaires pouvant être liée à un traitement mal suivi ou insuffisant. Ces résidus sont détectés par l'échographie des testicules dès l'adolescence et sont capables d'altérer la production des spermatozoïdes.

Il est donc impératif de bien surveiller la prise et la qualité du traitement durant toute la période pubertaire ainsi qu'après la puberté.

 

12. Conclusion :

L'HCS est une maladie génétique complexe qui doit être prise en charge dès le diagnostic et tout au long de la vie par une équipe multidisciplinaire au sein d’un Centre de Référence ou par des pédiatres et des endocrinologues collaborant avec ces Centres.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Date de dernière mise à jour : 02/07/2019