Trisomie 21

Trisomie21

La trisomie 21 ou syndrome de Down ou Mongolisme, est l'anomalie chromosomique la plus fréquente dans l’espèce humaine ; elle est habituellement reconnue dès la naissance.

Elle est caractérisée le plus souvent par la présence de trois chromosomes 21 au lieu de deux normalement.

Ce chromosome supplémentaire perturbe certains aspects du développement fœtal et celui des fonctions cognitives. 

Elle a été décrite pour la première fois en 1866 par John Langdon Down ; elle représente la cause la plus fréquente d'arriération mentale.

Par cette découverte s'ouvrait un nouveau chapitre de pathologie, celui des aberrations chromosomiques dont la trisomie 21 reste le type le plus fréquent.

En cours de grossesse, la trisomie 21 s’accompagne d’un risque important de fausse couche spontanée ou de mort fœtale in utero. Ainsi, 85 % de ces grossesses n’arrivent pas à terme.

En pratique, l’hypotonie et la dysmorphie crânio-faciale caractéristique permettent d’évoquer sans difficulté le diagnostic à la naissance. Le caryotype est indispensable pour confirmer le diagnostic, préciser le type de l’anomalie chromosomique (libre, translocation) et permettre un conseil génétique.

 

1. Epidémiologie :

Les femmes d'aujourd'hui sont plus actives, font des études plus longues, s'orientent de plus en plus vers une carrière, ce qui pourrait expliquer la tendance actuelle vers des grossesses à un âge plus avancé qu'auparavant. Une grossesse à un âge plus avancé comporte cependant des risques plus élevés de trisomie.

La trisomie 21 est habituellement non familiale (95 %).

La fréquence de la trisomie 21 est d'environ un cas pour 700 naissances vivantes. Ce chiffre élevé, associé à la lourdeur de la prise en charge de la personne atteinte, a poussé à mettre au point un diagnostic prénatal fondé sur le prélèvement, en général par amniocentèse, de cellules fœtales et leur étude.

L'incidence de la trisomie 21 varie en fonction de l'âge de la mère.

Les risques sont plus élevés chez les mères de 35 ans et plus, à qui l'amniocentèse est proposée.

Cependant, la majorité des naissances de trisomie 21 surviennent chez des mères de moins de 35 ans (70 %-80 %), qui n'ont pas accès à une amniocentèse.

 

2. Diagnostic postnatal :

1) Phénotype :

Le diagnostic de trisomie 21 chez un nouveau-né est avant tout un diagnostic clinique ; en effet, l'aspect général de ces enfants est habituellement typique, et permet le diagnostic au premier coup d'œil. 

La réalisation d'un examen clinique et paraclinique soigneux est néanmoins nécessaire, à la recherche notamment de malformations cardiaques et digestives.

 

Sur le plan physique, les conséquences de la trisomie sont assez nombreuses :

1) Dysmorphie crânio-faciale :

 

Trisomie 21

L'aspect de la tête et du visage est évocateur :

- la tête est légèrement plus petite que la normale (microcéphalie), la nuque est courte, large et plate, avec un excès de peau,

- le visage est rond "lunaire", d'aspect aplati, pseudo-asiatique, très évocateur, avec fentes palpébrales obliques en haut et en dehors avec à l'angle interne un repli cutané (épicanthus), hypertélorisme, tâches de Brushfield au niveau de l'iris (couronne de petits points blanc jaunâtre à l’union de leur tiers moyen et externe), qui sont des reliquats de la membrane pupillaire,

- un nez court, peu saillant et plat à la partie supérieure (ensellure nasale plate), 

- la bouche est petite, entrouverte en permanence liée à l'hypotonie musculaire, grosse langue fissurée et surtout protruse, hypersialorrhée, 

- les oreilles sont souvent bas implantées, petites, rondes,

- la première dentition est tardive avec des dents anormalement implantées.

 

2) La main est particulièrement caractéristique :

- petite main avec des doigts courts et larges,

- une clinodactylie et une brachymésophalangie du 5ème doigt (avec phalange intermédiaire courte ; ce doigt ne présente souvent qu'un seul pli de flexion),

- pli palmaire transverse unique (ce caractère n'est pas constant ; il se retrouve dans d'autres aberrations chromosomiques et aussi chez 1 % des sujets normaux).

 

3) Les pieds : pieds courts et larges avec un espacement important entre les 2 premiers orteils, fréquence de pieds plats.

 

4) Autres anomalies :

- Les enfants ont souvent un retard statural, mais non pondéral,

- hypotonie musculaire généralisée, dès la naissance (encéphalopathie), d'où retards d'acquisition de la tenue de tête, de la station assise, de la marche ; cette hypotonie est constante et est un argument diagnostique lorsque la dysmorphie est douteuse,

- abdomen hypotonique, volumineux, avec souvent un diastasis des droits et une hernie ombilicale,

- hyperlaxité ligamentaire provoquant une trop grande souplesse des articulations d'où un retard dans les acquisitions motrices.

 

2) Malformations viscérales :

1) Les malformations cardiaques (50 % des cas) :

- canal atrio-ventriculaire (le plus fréquent) : dans sa forme complète, comportant CIA + CIV + fentes mitrale et tricuspidienne, cette cardiopathie est très sévère, le plus souvent mortelle dans la première année de vie ; le traitement chirurgical reste grevé d'une lourde mortalité,

- communication interventriculaire et interauriculaire,

- persistance du canal artériel, tétralogie de Fallot.

2) Les malformations digestives :

- sténose duodénale incomplète (vomissements), (1/3 des SD s'observent chez les trisomiques 21),

- atrésie œsophagienne,

- imperforation anale.

3) malformations urinaires : hydronéphrose, hypoplasie rénale, méga-uretère.

4) malformations oculaires : cataracte congénitale (3 à 4 %).

5) Malformations ostéoarticulaires : crâne (instabilité atlas-axis), scoliose, absence de la 12ème côte, pied bot.

Les malformations cardiaques et digestives sont à rechercher systématiquement en période néonatale chez le trisomique 21. Elles peuvent d’ailleurs être à l’origine de diagnostic anténatal (Cf chapitre spécial).

 

3. Evolution :

1) Retard psychomoteur :

- Retard mental constant dès la première enfance, s'accentuant avec l'âge (Ql moyen : 50 à 5 ans et de 38 à l’âge de 15 ans),

- retard de langage important,

- retard des acquisitions motrices (marche vers 2 ans),

- affectivité et sociabilité en général préservées.

 

Au total un faible pourcentage aura l'apprentissage de la lecture et moins encore celui de l'écriture.

L'atteinte globale des fonctions intellectuelles ne permet pas une intégration sociale complète en dépit de leur caractère amical et jovial.

Des activités simples, automatiques, répétitives peuvent être effectuées par l'individu trisomique 21.

 

2) Evolution staturo-pondérale :

- Chez l’enfant : le poids est en général normal, la taille est toujours inférieure à la normale.

- Chez l’adulte : la taille moyenne est de 154 cm chez les garçons et de 144 cm chez les filles ; il existe souvent une surcharge pondérale, en particulier chez la fille après la puberté.

 

3) Dysmorphie faciale :

Elle se modifie avec l’âge, en fonction du message héréditaire propre à chaque sujet. L’aplatissement de l’ensellure nasale disparaît et l’épicanthus s’atténue avec le développement des os propres du nez.

 

4) Puberté :

Elle se fait de façon normale dans les deux sexes.

Les filles sont fécondes avec un risque d'enfant atteint de trisomie 21 de 50 % ; la ménopause survient entre 30 et 45 ans.

Les garçons sont stériles (spermatogénèse incomplète).

 

5) Vieillissement précoce avec voix  rauque.

 

4. Pronostic :

L’espérance de vie est faible.

Le pronostic vital est conditionné par l’existence de :

- cardiopathies (prise en charge chirurgicale), malformations digestives,

- sensibilité accrue aux infections respiratoires, souvent aggravées par la cardiopathie,

- fréquence élevée de leucémie myéloblastique aiguë (risque multiplié par 20).

La mortalité est de 25 à 30 % avant 1 an.

Huit pour cent des sujets trisomiques 21 survivent après 25 ans, et 3 % après 50 ans.

 

5. Prise en charge :

- Prise en charge adaptée et précoce.

- Dépistage et traitement des complications médicales.

- lnsertion en crèche, à l'école maternelle, puis en structure éducative spécialisée.

- lnsertion familiale, prise en charge des parents (associations+++).

 

6. Diagnostic anténatal :

Le diagnostic anténatal de la trisomie 21 est fait par l’étude du caryotype fœtal.

Celui-ci est réalisé sur les cellules fœtales obtenues par biopsie de villosités choriales (biopsie de trophoblaste, choriocentèse) vers 10 SA, ou par amniocentèse pratiquée habituellement entre 15 et 18 SA, ou par cordocentèse à partir de la 20ème SA.

 

Les facteurs de risque de la trisomie 21 actuellement retenus pour le dépistage anténatal sont :

- l’âge maternel (au-dessus de 38 ans),

- l’observation d’une anomalie chromosomique équilibrée chez un des parents,

- l’existence d’antécédent familial de trisomie 21,

- des signes d’appel échographiques ou biologiques maternels.

 

L’examen n’est pas obligatoire. Il est simplement recommandé lorsque le risque est élevé. Seul le couple décide de faire ou ne pas faire une amniocentèse. La décision finale est généralement prise en fonction du risque d’avoir un enfant trisomique, du risque propre lié à l’amniocentèse, de considérations éthiques ou religieuses et éventuellement à un conseil génétique.

En règle générale, lorsque le risque de trisomie 21 est élevé, on propose plutôt une biopsie de trophoblaste. En cas de confirmation du diagnostic, une ITG est proposée et peut être pratiquée relativement tôt.

Lorsque le risque de trisomie 21 est faible, on propose plutôt une amniocentèse car la technique est plus facile et moins risquée.

 

1) Age maternel :

Le risque d’avoir un enfant trisomique augmente avec l’âge maternel. C’est l’indication principale du caryotype fœtal. Il est proposé à toutes les femmes enceintes âgées de plus de 38 ans.

Une amniocentèse est proposée à partir de l’âge de 38 ans.

Incidence de la trisomie 21 selon l'âge de la mère

20 ans

1 sur 1540

25 ans

1 sur 1380

30 ans

1 sur 965

32 ans

1 sur 740

34 ans

1 sur 532

35 ans

1 sur 427

40 ans

1 sur 128

42 ans

1 sur 55

45 ans

1 sur 25

48 ans

1 sur 11

 

La trisomie 21 est diagnostiquée dans 1,5 % des caryotypes fœtaux réalisés pour indication d’âge maternel.

 

2) Anomalie chromosomique équilibrée chez un des parents (sain) :

Un individu sur 500 est porteur d’un remaniement chromosomique équilibré. Il s’agit en général d’une translocation équilibrée intéressant deux paires chromosomiques.

Si, par exemple, l’un des parents a une translocation robertsonienne entre un chromosome 21 et un chromosome 14, le risque est de 20 % si la mère est porteuse, et de 5 % s’il s’agit du père. Le risque est de 100 % lorsqu’un des parents est porteur d’une translocation (21 ; 21).

Dans le cas d’un remaniement chromosomique n’intéressant pas le chromosome 21, le risque de non-disjonction peut être augmenté par effet interchromosomique.

 

3) Antécédent familial de trisomie 21 :

Le risque de récurrence d’une trisomie 21 libre et homogène est de 1/200 chez un couple, avec caryotypes normaux, ayant déjà un enfant atteint vivant. Ce risque est également lié à l’âge maternel : ainsi, il est de 1 % si la femme a 30-35 ans, de 3,7 % si elle a 38-39 ans.

 

4) Signes d’appel échographiques : Cf chapitre spécial 

 

5) Signes d’appel biologiques :

Le dosage de deux ou de trois (tri test) marqueurs dans le sang maternel permet d’estimer le risque de porter un enfant atteint de trisomie 21.

Ce test n'est pas obligatoire mais il est proposé à toutes les femmes enceintes.

Une fiche de renseignement est préalablement remplie et comprend l’identité de la patiente, sa date de naissance, la date de l’examen, le poids, la date de début de grossesse, le nombre de fœtus, le tabagisme éventuel, l'ethnie et un consentement éclairé signé.

Quelques soient les résultats, ils sont toujours adressés au médecin prescripteur et jamais directement à la patiente.


a) Les marqueurs sériques maternels du 1er trimestre (11 SA - 14 SA) : PAPP-A et fraction libre de la ß-hCG

La législation prévoit un dépistage combiné au 1er trimestre de la grossesse associant mesure de la clarté nucale et dosage des marqueurs sériques du 1er trimestre (PAPP-A et fraction libre de la ß-hCG). La performance de ce dépistage est supérieure à celle reposant sur le dosage des marqueurs sériques du 2ème trimestre.

- La PAPP-A (alpha-fœtoprotéine) est anormalement diminuée en cas de trisomie 21 (mais aussi 13 et 18).

- La  ß-hCG libre est anormalement élevée en cas de trisomie 21.

Cette stratégie a l'avantage de permettre un diagnostic prénatal plus précoce dès le 1er trimestre, par un caryotype fœtal sur biopsie de trophoblaste, avec ainsi la possibilité de réaliser une IMG plus précoce, qui serait peut-être moins traumatisante pour la patiente.

 

b) Dosage des marqueurs sériques au 2ème trimestre (14 SA - 18 SA) :

Lorsque la patiente n'a pu bénéficier du dosage des marqueurs sériques du 1er trimestre, il est possible d'estimer un risque de trisomie 21 par le dosage de marqueurs sériques maternels au cours du 2ème trimestre de la grossesse (hCG + alpha-fœtoprotéine et/ou œstriol), couplé à l'âge maternel.
Le dépistage séquentiel intégré au 2ème trimestre est possible pour les patientes ayant eu une mesure de clarté nucale, mais qui n'ont pas eu la prise de sang avant 13 SA + 6 j.
Le caryotype fœtal est le seul examen permettant de faire le diagnostic anténatal de trisomie 21.
D'autre part, une augmentation isolée du taux d'alpha-fœtoprotéine est un facteur de risque d'anomalies de fermeture du tube neural (ex : spina bifida) et devra orienter l'échographie morphologique.

 

* Calcul du risque intégré : des logiciels informatiques permettent une estimation du risque, en intégrant dans le calcul le risque lié à l’âge maternel, aux antécédents d’anomalie chromosomique, à la clarté nucale et aux marqueurs sériques.

* Les modalités de dépistage : il existe 3 stratégies de dépistage :

- Le dépistage combiné au 1er trimestre : Association des marqueurs sériques maternels du 1er trimestre (PAPP-A et ß-HCG libre) aux mesures échographiques (clarté nucale et longueur crânio-caudale) du 1er  trimestre ;

- Le dépistage séquentiel intégré au 2ème trimestre : Association des marqueurs sériques maternels du 2ème trimestre (ß-HCG libre ou HCG totale et alpha-fœtoprotéine ± estriol) aux mesures échographiques de la clarté nucale du 1er trimestre ;

- Le dépistage par les seuls marqueurs sériques maternels du 2ème trimestre.

 

7. Cytogénétique :

La réalisation d'un caryotype chez le nouveau-né trisomique et chez ses parents est de règle, non pas tellement pour confirmer le diagnostic posé cliniquement, mais pour le conseil génétique (en particulier si la mère est jeune). C'est en effet le caryotype qui permet d'identifier le mécanisme de survenue de la trisomie.

- Trisomie 21 complète, libre et homogène (92 %) : 47, XY, +21 ;  47, XX, +21.

Elle est caractérisée par la présence du chromosome surnuméraire bien individualisé au sein de la cellule (les trois chromosomes 21 sont bien isolés).

Toutes les cellules sont identiques et contiennent 47 chromosomes (au lieu de 46).

Elle est due à une non-disjonction des deux chromosomes 21, le plus souvent au cours de la première division de la méiose maternelle ou paternelle. En effet, un des gamètes garde les deux chromosomes 21 et se fusionne avec le gamète du sexe opposé réalisant ainsi une cellule trisomique. Le chromosome surnuméraire provient la plupart du temps de la mère.

Les caryotypes des parents sont normaux.

Cette non-disjonction est considérée comme accidentelle et est fréquente chez la femme de plus de 40 ans et s'explique en partie par le vieillissement des ovules qui existent chez la fille dès la naissance et qui sont ainsi soumis à de nombreuses agressions. Mais cette trisomie libre peut aussi se voir chez la femme jeune.

 

-  Trisomie par "translocation" (5 % des trisomies) : 

Le caryotype comporte 46 chromosomes ; il existe 2 chromosomes 21 indépendants et le troisième est transloqué sur un autre chromosome (généralement le 14).

Il est impératif de réaliser le caryotype des parents :

- dans la moitié des cas : celui-ci est normal et l'anomalie est survenue de novo à la méiose de l'un des parents (le risque d'avoir un nouvel enfant trisomique pour la mère est faible, de l'ordre de 1 %),

- dans l'autre moitié : l'un des parents est porteur de la translocation : il a 45 chromosomes, la translocation est familiale avec un risque de transmission de trisomie 21 qui dépend du parent porteur (1/20 si c'est le père et 1/5 si c'est la mère).

Ce couple court donc le risque d'avoir un autre enfant trisomique, d'où l'importance de consulter un généticien avant une prochaine grossesse.

 

- Les cas restants (3 %) sont appelés "trisomies libres en mosaïque" : l’individu comporte à la fois des cellules normales contenant 46 chromosomes et des cellules trisomiques 21. Il s’agit d’un accident mitotique, post-zygotique.

La gravité des symptômes est variable d’un sujet à l’autre. Elle dépend de l’importance relative des deux clones cellulaires ainsi que de leur répartition anatomique.

  

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Date de dernière mise à jour : 11/11/2018