Cancer du sein : traitements adjuvants

L'intérêt de la chimiothérapie et de l'hormonothérapie est maintenant démontré dans le traitement adjuvant des cancers du sein. 

Les indications de ces traitements sont de mieux en mieux cernées, même si des progrès restent à accomplir pour mieux adapter le traitement aux facteurs pronostiques.

Le cancer du sein métastatique reste encore une maladie incurable. Mais selon la présentation anatomoclinique et biologique il existe un "standard" thérapeutique combinant chimio‑ et hormonothérapie, capable d'assurer un taux de réponse objective, une médiane de survie et une qualité de survie acceptables.

 

1. Indications thérapeutiques :

Schématiquement, trois indications de traitement médical dans le cancer du sein peuvent être individualisées :

‑ le traitement par chimiothérapie de première intention dans les cancers inflammatoires à haut risque métasta­tique,

‑ le traitement adjuvant curatif des cancers du sein au stade locorégional après le traitement locorégional,

‑ le traitement médical palliatif des can­cers métastatiques où l'objectif essen­tiel est d'obtenir une régression objec­tive de la tumeur sans altérer parallèlement le pronostic fonctionnel.

Ce résumé des indications du traite­ment médical inclut les phases d'in­tensification comme l'une des moda­lités particulières d'application de la chimiothérapie.

1) Traitement adjuvant :

Né du concept général selon lequel le cancer du sein est une maladie systémique d'emblée, la plupart des essais contrôlés conduits depuis plus de 20 ans ont été repris dans le cadre de méta‑analyses récemment publiées.

# Pour l'hormonothérapie, les résultats d'ensemble se résument en 7 points :

- La castration chirurgicale ou radio­thérapique permet d'améliorer la durée de survie sans récidive et le taux de survie globale. L'interprétation de ce résultat est gênée par l'ancienneté des essais et par le manque d'information concernant l'état des récepteurs hor­monaux.

- L'administration de tamoxifène après la ménopause permet une amé­lioration significative de la survie sans récidive (33 %) et de la survie globale (23 %) à 10 ans chez l'ensemble des malades avec présence de récepteurs hormonaux.

# Avant la ménopause, l'avantage de 12 % en terme de survie sans récidive reste significatif mais ne l'est plus en terme de survie globale.

- Ces différences thérapeutiques sont significatives dans les formes avec envahissement ganglionnaire.

Dans les formes sans envahissement ganglion­naire, l'avantage est significatif pour la survie sans récidive et non signifi­catif pour la survie globale.

- L'avantage thérapeutique est d'au­tant plus important que la durée d'ad­ministration du traitement est plus prolongée jusqu'au terme de 5 ans au‑delà de laquelle l'effet se stabilise et les effets secondaires augmentent.

- L'hormonothérapie réduit davan­tage les risques de récidive locorégionale que les risques de récidive à dis­tance.

- La tolérance du tamoxifène est satis­faisante et la plupart des complications sont réversibles à l'arrêt du traitement.

Deux d'entre elles méritent d'être individua­lisées : d'une part le risque de thrombophlébite évalué à 1 à 2 % et le risque endométrial fréquent obligeant à une surveillance régulière d'autant que des cas de cancers de l'endomètre ont été rapportés dans cette population.

# Les résultats acquis par la chimiothé­rapie dans cette indication ont été déduits de la méta‑analyse tirée de 31 essais randomisés ayant inclus plus de 11000 malades et témoignent de la complexité de cette indication, elle‑même reflet de la très grande hétérogénéité du cancer du sein. D'abord prescrite aux malades qui avaient des facteurs de risque représentés par la présence d'un enva­hissement ganglionnaire axillaire, la chimiothérapie adjuvante a vu ses indi­cations s'élargir à d'autres situations à risque.

L'ensemble des résultats actuellement disponibles peut être résumé en quelques points :

- La chimiothérapie adjuvante réduit significativement le risque de rechute (28 %) et de décès (17 %) quand elle est appliquée chez des malades avec envahissement ganglionnaire. Pour une même durée d'application, les ­combinaisons de plusieurs cyto­toxiques sont plus efficaces que la monochimiothérapie. Dans ce cadre, plusieurs études ont montré que les anthracyclines augmentaient l'efficacité globale du traitement adjuvant.

 - La prolongation de la durée du trai­tement au‑delà de 6 mois n'augmente plus la qualité des résultats et le retard u‑delà de la 4ème semaine après la chi­rurgie apporté à sa mise en œuvre en réduit l'efficacité.

- L'efficacité de la chimiothérapie adju­vante est plus importante chez les femmes en période d'activité génitale que chez les femmes ménopausées.

- D'une étude à l'autre, il apparaît des divergences quant à l'efficacité rapportée au nombre de ganglions envahis mais en règle générale, les chimiothérapies conventionnelles ne modifient pas le pronostic des formes avec envahissement ganglionnaire ini­tial massif (plus de 10 ganglions enva­his). En l'absence d'envahissement ganglionnaire, la chimiothérapie réduit significativement le risque de rechute mais avec les reculs actuels ne modi­fie pas la survie globale.

- Il existe une relation globale entre l'intensité de dose et l'efficacité à terme de la chimiothérapie. Cette rela­tion étudiée initialement a permis de définir pour chacun des cytotoxiques entrant dans une combinaison, la dose hebdomadaire administrée rapportée à la dose théorique.

- L'addition de tamoxifène à la pres­cription de chimiothérapie n'augmente pas l'efficacité de la chimio-thérapie adjuvante.

Les bénéfices de la chimiothérapie adjuvante dans les cancers du sein sont significatifs mais limités. Ils dépen­dent de la rigueur de l'application de la chimiothérapie adjuvante (délai de mise en œuvre, durée, dose) et du respect des indications résumées dans le tableau I.

 

Tableau I

Principaux résultats obtenus par les thérapeutiques adjuvantes dans les cancers du sein opérables

 

Chimiothérapie

adjuvante

Hormonothérapie

adjuvante

Pré-ménopause :

  N+ RH+ *

  N+ RH–

  N–  RH+

  N–  RH–

­  N > 8

 

+

+

 

±

±

 

±

 

Post-ménopause :

  N+ RH+

  N+ RH–

  N–  RH+

  N–  RH–

­  N > 8

 

 

±

 

±

?

+

 

+

 

* N+ : le nombre de ganglions envahi est inférieur à 8.

+ signifie qu'un avantage significatif a été obtenu dans plusieurs essais contrôlés,

± signi­fie que le résultat est incomplet ou que les reculs actuels ne permettent pas de l'évaluer,

– signifie que le résultat est négatif et qu'il n'y a pas d'indication actuelle à ce traitement.

 

2) Traitement des formes à haut risque :

Sous ce terme sont rassemblés trois types de cancers du sein :

- les cancers avec envahissement ganglionnaire axillaire massif (plus de 8 ganglions envahis),

- les cancers inflammatoires,

- les formes localement avancées non inflammatoires.

Les problèmes posés par ces trois formes sont cependant différents. Alors que dans les deux premiers cas le risque est essentiellement métasta­tique, dans le dernier cas le problème posé est essentiellement locorégional.

. Le diagnostic d'envahissement gan­glionnaire massif est histologique sur la pièce opératoire de curage ganglionnaire. 

Les patientes sont alors en état apparent de rémission complète mais avec un risque majeur de rechute métastatique supérieur à 50 % à 5 ans. Les traitements adjuvants convention­nels sont peu efficaces dans cette situa­tion. Les principes thérapeutiques actuellement en évaluation reposent essentiellement sur l'application d'une chimiothérapie de complément à forte dose‑intensité. Ces protocoles repo­sent sur l'augmentation des doses régulièrement administrées et complé­tées par une intensification sous cou­vert de facteurs de croissance hémato­poïétiques et de transfusion de cellules souches périphériques autologues. Ces protocoles sont actuellement en éva­luation et leurs résultats non encore disponibles.

Dans ce domaine des cancers du sein à haut risque, il faut individualiser les cancers à cinétique de prolifération rapide. 

Elles se caractérisent par un temps de doublement tumoral clinique court et un pouvoir d'invasion gan­glionnaire très élevé. Généralement sensibles à la chimiothérapie à forte dose‑intensité, leur pronostic cepen­dant n'est qu'incomplètement amé­lioré, ce qui laisse la place à des traitements par intensifications suc­cessives dont les premiers résultats annoncés paraissent prometteurs.

. Les cancers inflammatoires du sein représentent une entité clinique à part, caractérisée par la présence de signes inflammatoires (rougeur, œdème et sensibilité) associés au déve­loppement tumoral. Leur pronostic naguère redoutable (moins de 10 % de survie à 5 ans) s'est radicale­ment transformé avec la prescription de chimiothérapie de première inten­tion.

Les taux de survie globale sont actuel­lement supérieurs à 50 % à 5 ans et les taux de curabilité définitive compris entre 30 et 40 %. Les études en cours évaluent l'intérêt d'intensifications ité­ratives répétées 4 à 7 fois pour une durée totale du traitement n'excédant pas 6 mois.

 

3) Traitement des cancers du sein métastatiques :

L'efficacité des cytotoxiques sur le cancer du sein est évaluée sur les can­cers métastatiques et les taux de réponses observés, la durée de main­tien de la réponse thérapeutique et la durée globale de survie en sont les cri­tères retenus.

L'efficacité de la chimiothérapie et de l'hor­monothérapie a été présentée plus haut. Reste à discuter leurs indications et les principes stratégiques qui en régissent l'application. Schémati­quement les cancers du sein métas­tatiques sont répartis selon 5 critères biologiques et cliniques qui rassem­blent l'essentiel des paramètres du pro­nostic :

1. Le niveau d'expression des récep­teurs hormonaux : RH+ et RH-.

2. Les sites métastatiques prédomi­nants : osseux, viscéraux, parties molles et localisations particulières.

3. Le volume tumoral : nombre de sites métastatiques, volume individuel des lésions métastatiques.

4. Le retentissement biologique de l'évolution tumorale.

5. L'état général.

 

La prescription de chimiothérapie repose sur différents arguments dont les plus importants sont :

‑ la prédominance des sites métasta­tiques viscéraux,

‑ la croissance tumorale rapide,

‑ la brièveté de l'intervalle libre entre le diagnostic de la tumeur primaire et l'émergence des métastases,

‑ le volume tumoral important ou la multiplicité des sites métastatiques,

‑ l'absence de récepteurs hormonaux,

‑ l'âge jeune de la malade.

 

La prolongation de chimiothérapie au-­delà de 8 à 12 mois ne permet pas d'augmenter les taux de réponses ni d'en prolonger la durée. Cette consta­tation est significative du développe­ment de résistances à la chimiothérapie. Celles‑ci sont précoces et l'alternance de protocoles sans résis­tance croisée évaluée dans de nombreux essais n'a pas permis d'amélio­rer les résultats. De même, l'antécédent de chimiothérapie adju­vante plusieurs années avant la phase métastatique est l'un des paramètres péjoratifs du pronostic.

De même, l'association chimio‑hor­monothérapie qui repose sur la syner­gie théorique de ces deux moyens ne prolonge que très marginalement la durée de survie globale.

Si les règles générales de traitement du cancer métastatique sont assez bien établies, les résultats en sont réduits et la maladie reste encore aujourd'hui incurable.

 

2. Conclusion :

La chimiothérapie et l'hormonothéra­pie adjuvantes ont acquis une place importante dans le traitement curatif des cancers du sein. En situation méta­statique, les modalités de ces traite­ments médicamenteux sont également de mieux en mieux cernées. La pour­suite de la recherche clinique doit être considérée comme une obligation éthique compte tenu du pronostic encore trop sombre des formes évoluées.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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Date de dernière mise à jour : 05/11/2018