Cancer du sein : hormonothérapie

Le cancer du sein est une tumeur hormonodépendante, c'est‑à‑dire que son rythme de croissance peut être stimulé par les estrogènes (notamment le 17ß-estradiol) et à l'inverse ralentie par suppression des estrogènes par un moyen physique ou pharmacologique. La présence des récepteurs d'estradiol (RE) et de progestérone (RP) à la surface des cellules tumorales est un critère essentiel d'hormonodépendance.

L'objectif premier de l'hormonothérapie est de suspendre définitivement ou temporairement l'action des estrogènes sur la cellule tumorale.

Bien que l'hormonothérapie des cancers du sein ait été le premier traitement général utilisé, elle reste en plein développement grâce à l'acquisition de nouvelles molécules peu toxiques et grâce aux techniques de prédiction de la réponse qui permettent de sélectionner les patientes le plus susceptibles d'en tirer bénéfice.

L'hormonothérapie peut être proposée dans 3 situations :

- situation adjuvante,

- situation métastatique,

- traitement de première intention chez la femme âgée.

L’hormonothérapie des cancers du sein date de la fin du siècle dernier (1896), lorsque Beatson propose l'ovariectomie pour traiter les femmes présentant un cancer du sein métastatique. Devant des résultats encourageants, de nombreuses autres manipulations hormonales ont été imaginées puis essayées. Grâce à une meilleure connaissance des mécanismes de croissance tumorale et à la découverte des récepteurs hormonaux stéroïdiens dans les années 1960, les moyens et les indications de l'hormonothérapie se sont affinés. Plusieurs types de traitements sont maintenant proposés : les uns suppriment de l’organisme les hormones qui peuvent faciliter la croissance tumorale (estrogènes) : ovariectomie, surrénalectomie ; d’autres, en inhibant les sécrétions ovariennes ou surrénaliennes, donnent le même résultat : inhibiteurs de l’aromatisation. D'autres enfin s'opposent directement à l'action des estrogènes par compétition au niveau de la cellule tumorale : estrogènes et anti‑estrogènes, progestatifs, androgènes.

 

1. Hormonothérapies soustractives :

1) Castration :

Premier traitement général des cancers du sein métastatique, la castration a d'abord été réalisée chirurgicalement chez la femme non ménopausée (ovariectomie) : elle soustrait  80 % des estrogènes circulants ; l'effet est immédiat. 

- L'irradiation ovarienne fut ensuite utilisée en France par de Courmelles dès 1922 : elle donne des taux de réponse identiques à l'ovariectomie mais avec un effet thérapeutique retardé de 6 à 8 semaines.

De nombreuses études ont été réalisées avec ces deux méthodes thérapeutiques. Leurs résultats sont semblables : 35 à 40 % de réponses objectives sont obtenues. Les critères d'évaluation utilisés ne sont pas toujours précisés, ce qui peut expliquer ces taux de réponse élevés pour des groupes de malades non sélectionnés par les tests actuels d’hormonosensibilité ; la durée des réponses est en moyenne de 10 à 14 mois. La survie est plus longue (16 mois) chez les patientes qui répondent que chez les autres (6 mois).

 Enfin, ce type de traitement a pu être proposé à des femmes en période péri-ménopausique : les résultats sont alors sensiblement moins bons.

- Elle peut être médicale par injection mensuelle d'un analogue de la LH-RH (théoriquement réversible même après 2 à 3 ans de traitement (durée dans les essais en cours)).  

 

2) Surrénalectomie bilatérale :

Son objectif est la suppression de la sécrétion surrénalienne d'estrogènes, où l'estrone est synthétisée par aromatisation de l'androstènedione ; le taux de réponse est de 32 % chez la femme ménopausée.

Elle n'est réalisable qu'avec l'administration substitutive de cortisone.

La mortalité opératoire varie de 4 à 10 %. La morbidité est dominée par une insuffisance surrénalienne définitive, qui peut être décompensée à court ou long terme par des épisodes intercurrents, par l’évolution défavorable de la maladie ou par des traitements agressifs.

Cette thérapeutique lourde et aux conséquences définitives est abandonnée depuis la découverte de l'aminoglutéthimide qui réalise une véritable "surrénalectomie chimique".

 

2. Hormonothérapies additives :

Elles ne sont plus toutes utilisées, du fait des inconvénients majeurs de certaines.

1) Anciennes hormonothérapies :

- L'utilisation des estrogènes, à doses pharmacologiques, a permis d'obtenir chez la femme âgée de bons taux de réponse objective avec des durées habituellement équivalentes à celles observées avec les autres traitements. Mais leur toxicité, cardiovasculaire surtout, et le risque de stimulation tumorale les a fait remplacer par les anti-estrogènes. Un des avantages de ces produits est cependant la possibilité d'obtenir secondairement une réponse après arrêt d'une autre administration hormonale dans 10 à 30 % des cas.

- Les androgènes, fréquemment prescrits il y a quelques années (taux de réponse 21 %), voient leurs indications reculer. En effet, leurs effets secondaires restent importants quels que soient les produits utilisés : nausées, vomissements, anorexie, raucité de la voix, hirsutisme, acné, prise de poids, perte ou exacerbation de la libido, toxicité hépatique... Leur intérêt est lié surtout à une action satisfaisante sur les douleurs osseuses, et plus relative sur l'hématopoïèse. La testostérone intramusculaire et la fluoxymestrone per os ont été les plus utilisés.

Ils ne doivent de toute façon être utilisés qu'en dernier recours.

 

2) Hormonothérapies actuelles :

- Les anti-estrogènes : le tamoxifène est le seul anti‑estrogène utilisé actuellement dans le cancer du sein (la nafoxidine trop toxique n'est plus employée et le clomifène est indiqué comme stimulant hypophysaire). Il agit en se fixant aux récepteurs cytosoliques des estrogènes de la cellule tumorale et induit la biosynthèse du récepteur de la progestérone ; il entre alors en compétition avec l'estradiol sur son récepteur, avec une fixation quatre fois plus rapide et une affinité cent fois supérieure, il réprime ainsi la transcription des gènes sous régulation estrogénique. Il existerait aussi des récepteurs spécifiques du tamoxifène.

Le couple hormone‑récepteur est alors introduit dans le noyau, se fixe sur un accepteur nucléaire.

L’effet anti-estrogène peut s'expliquer par plusieurs mécanismes : diminution du complexe hormone‑accepteur intranucléaire, blocage de la régénération du récepteur cytosolique, blocage des cellules sensibles en phase de repos, blocage de la synthèse de protéines estrogéno‑induites qui agiraient comme facteurs de croissance. Malgré cela, le tamoxifène garde des propriétés estrogéniques faibles en particulier au niveau utérin et vaginal.

Enfin, pour certains auteurs, il pourrait agir sans l'intermédiaire des récepteurs estrogéniques.

Le taux de réponse est d'autant plus élevé que les patientes sont âgées, éloignées de leur ménopause, ont un intervalle libre prolongé (> 3 ans) entre le traitement de la tumeur primitive et la récidive, et ont des récepteurs des estrogènes et/ou de la progestérone, connus et positifs sur la tumeur primitive, ou mieux, sur la métastase.

La dose usuelle est de 20 mg/j, les doses supérieures ne semblent pas plus efficaces.

Durée du traitement : ne doit pas être inférieure à 2 ans (de nombreux protocoles ont des durées de 5 ans).

Par rapport aux autres traitements hormonaux, la tolérance au tamoxifène est remarquable avec moins de 3 % d'arrêt de traitement pour complications.

Son excellente tolérance clinique et son efficacité ont amené le NCI (Bethesda) à proposer de le prescrire en traitement adjuvant à toutes les femmes ménopausées, même en cas de T1 N-.

Rem : L'efficacité du tamoxifène chez la femme non ménopausée n'est pas différente de celle de la femme ménopausée.

Certaines équipes cependant critiquent l'administration de tamoxifène chez la femme non ménopausée en raison de l'élévation du taux sérique d'estrogène qu'il entraîne par effet feed-back (hyperestrogénie, en principe bloquée au niveau des récepteurs), et des effets secondaires supplémentaires : oligoménorrhée, aménorrhée transitoire ou permanente corrélée à la durée du traitement (15 à 40 % des cas), stimulation ovarienne avec risque d'ovulation, kystes ovariens (effet "Clomid Like") ; ces auteurs préconisent une castration ovarienne avant tamoxifène.

 

* Effet sur la survie sans récidive (SSR) :

‑ Les premières études randomisées tamoxifène versus contrôle ont maintenant 20 ans de recul. De façon arbitraire, le tamoxifène était prescrit à la dose de 20 à 40 mg par jour pendant 1 à 2 ans. Ces essais concernaient surtout des femmes ménopausées avec envahissement ganglionnaire. Ils montrent une augmentation de l'intervalle libre de récidive. 

Cette amélioration est supérieure dans les tumeurs RE+.

Dans les tumeurs RE+, le tamoxifène réduit le taux des récidives locales et des métastases osseuses, cutanées et pulmonaires. L'incidence des métastases hépatiques, cérébrales et ganglionnaires, par contre, ne paraît pas modifiée.

‑ Les patientes en pré‑ménopause ont été moins étudiées, cependant les grandes séries ayant incorporé des cancers du sein de femmes pré‑ménopausées montrent une amélioration significative de la SSR mais moins importante qu'après la ménopause.

‑ Les patientes ayant des tumeurs RE+ et dont le traitement induit une aménorrhée semblent avoir de plus grandes chances de répondre au traitement par le tamoxifène. Mais des études portant sur de plus grandes séries sont nécessaires avant de conclure.

Compte tenu de son excellente tolérance, et que 30 % des cancers du sein N- vont récidiver, une seconde génération d'essais de traitement par le tamoxifène a été proposée. Les premiers résultats montrent une amélioration significative de l'intervalle libre de récidive, et certains sont en faveur d'un traitement adjuvant par le tamoxifène des cancers du sein N- en post‑ménopause.

Le tamoxifène du fait de sa bonne tolérance et de son efficacité est devenu le standard de l'hormonothérapie de première ligne du cancer du sein.

- Les progestatifs se répartissent en deux classes de produits : les dérivés des norstéroïdes et surtout les dérivés des prégnanes représentés essentiellement par l'acétate de médroxyprogestérone. Ils agissent par divers mécanismes : inhibition des gonadotrophines hypophysaires et secondairement du 17b estradiol et de la testostérone, augmentation de la clairance de la testostérone ce qui diminue le taux de conversion en estrogènes, accroissement de la conversion de l'estradiol en estrone, blocage des récepteurs de la progestérone au niveau tumoral.

Le taux de réponse global est de 31 % (plus élevé quand les RE et RP sont positifs).

La médroxyprogestérone peut être utilisée à des posologies variant de 300 mg/j à 1000 mg/j. Les fortes doses permettent, semble‑t‑il, d’obtenir de meilleurs résultats immédiats, en particulier sur les lésions osseuses, mais la durée de réponse n'est pas supérieure. Pour obtenir un taux sérique efficace (> 100 ng/ml) les doses de charge sont recommandées en associant les voies orale et intramusculaire ; après un mois de traitement, seule la voie injectable est maintenue (1000 mg/semaine en une seule injection). Cependant, si les progestatifs à faible posologie n'ont aucune toxicité, il n’en est pas de même lorsque de fortes doses sont employées : prise de poids, rétention hydrosodée pouvant décompenser une insuffisance cardiaque, faciès cushingoïde, hypertrichose et acné, métrorragies, sueurs, hypertension artérielle, thrombophlébites, crampes musculaires... Néanmoins, il est rare que ce traitement doive être arrêté à cause de sa toxicité.

En raison des effets secondaires, les progestatifs restent un traitement de deuxième ligne.

- Les inhibiteurs de l'aromatisation (ou anti‑aromatases) sont des substances qui bloquent la transformation des androgènes en estrogènes ; ils s'opposent à l'action des enzymes qui interviennent dans la synthèse des estrogènes (et notamment la synthèse locale, dans le tissu graisseux péritu­moral). 

L'aminoglutéthimide (AMG) est le plus ancien ; il agit au niveau surrénalien mais aussi au niveau du tissu adipeux et de la tumeur mammaire. Ces deux tissus possèdent en effet les trois hydroxylases nécessaires au processus de l'aromatisation. Son action surrénalienne exige un traitement substitutif (et freinateur de la sécrétion d'ACTH endogène) par de l'hydrocortisone et parfois par des minéralocorticoïdes en cas d'insuffisance clinique en aldostérone (hypotension artérielle).

La posologie recommandée est de 500 mg/j pour l'AMG et de 40 mg/j (10 mg ‑ 10 mg ‑ 20 mg) pour l'hydrocortisone.

Si le traitement doit être interrompu, l'hydrocortisone est poursuivie pendant trois jours avant d'être arrêtée ; ce délai permet à l'axe hypothalamo‑hypophyso­-surrénalien de reprendre une cinétique normale.

Les taux de réponse sont similaires à ceux obtenus par les autres hormonothérapies additives. Cependant les métastases osseuses semblent répondre mieux qu'avec les autres traitements et l'effet antalgique apparaît rapidement. La durée de réponse est identique, que l'on obtienne une réponse objective (complète et partielle) ou une stabilisation de la maladie.

L'AMG fournit une réponse dans 22 % des cas, après échec initial du tamoxifène, et dans 50 % des cas s'il y a eu une réponse. A l'inverse, une réponse au tamoxifène, après échec de l'AMG, n'est obtenue respectivement que dans 19 et 10 % des cas selon qu'il a été ou non efficace.

La toxicité est responsable de 5 % d'arrêts du traitement. Néanmoins, la plupart des troubles sont régressifs après trois à quatre semaines de sevrage. Il peut s'agir de troubles neurologiques (somnolence, faux vertiges), digestifs (nausées, vomissements), tensionnels (hypotension), cutanés (rash), alvéolite pulmonaire allergique, leucopénie, thrombopénie, élévation des g GT (gamma‑glutamyl‑transpeptidases) et du LDL-cholestérol…

L'éruption cutanée, généralisée le plus souvent, pouvant s'accompagner d'une asthénie intense, est érythémato‑maculo‑papuleuse plus ou moins prurigineuse. L'augmentation de l'hydrocortisone et la diminution transitoire de l’AMG permettent de poursuivre en général le traitement.

Toutes ces complications s'observent surtout en début de traitement qui doit parfois être interrompu ; l'éruption cutanée observée vers le 10ème jour, parfois impressionnante, est résolutive en quelques jours, ne se reproduit pas et ne nécessite pas l'arrêt du traitement.

Les nombreux effets secondaires de l'aminoglutéthimide en font un médicament de deuxième ou de troisième ligne.

# Après l'aminogluthétimide, anti-aromatase de première génération, on voit apparaître actuel­lement des anti‑aromatases de 2ème et 3ème génération, d'efficacité comparable mais de maniement plus simple en raison d'une spécificité plus grande. Ces médicaments trouvent leurs indica­tions essentielles chez la femme méno­pausée. Les taux de réponses sont de l'ordre de 30 %.

 

 

 

 

 

 

 

 

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